Przejdź do głównej treści

Widok zawartości stron Widok zawartości stron

Centrum SOLARIS

Widok zawartości stron Widok zawartości stron

Publikacje naukowe

Grafika przedstawiająca wizualizację Publikacji Użytkowników SOLARIS Grafika przedstawiająca wizualizację Publikacji Pracowników Naukowych SOLARIS

Widok zawartości stron Widok zawartości stron

Jaką rolę w rozwoju mózgu odgrywa Elongator, kompleks modyfikujący cząsteczki tRNA?

Jaką rolę w rozwoju mózgu odgrywa Elongator, kompleks modyfikujący cząsteczki tRNA?

Użytkownicy Centrum SOLARIS z Małopolskiego Centrum Biotechnologii Uniwersytetu Jagiellońskiego wraz z kolegami z Australii, Turcji i Kanady odkryli powiązanie między defektami w kompleksie modyfikującym cząsteczki tRNA a zaburzeniami neurorozwojowymi (NDD), charakteryzującymi się niezdolnością do osiągnięcia poznawczych i motorycznych kamieni milowych rozwoju. Badacze wykazali, jak mutacje genetyczne u pacjentów wpływają na aktywność Elongatora i prowadzą do poważnych objawów klinicznych. Kluczowe w tej publikacji badania zostały przeprowadzone z wykorzystaniem mikroskopów Cryo-EM znajdujących się w naszym centrum.

Szybkość syntezy białek jest kluczowa dla integralności proteomu

Zapewnienie odpowiedniej szybkości syntezy białek jest kluczowe dla integralności proteomu i rozwoju neuronów. Kompleks Elongatora modyfikuje cząsteczki tRNA w pozycji „chwiejnej” zasady (U34), aby zapewnić jednoznaczne rozpoznawanie kodonów podczas translacji białka. Badanie to dostarcza pierwszych dowodów klinicznych na to, że mutacje zmiany sensu w podkompleksie pomocniczym Elongatora ELP456 powodują zaburzenia neurorozwojowe. Analiza całego genomu pozwoliła na identyfikację patogennych wariantów ELP4 i ELP6 u pacjentów z ciężką postacią kliniczną NDD. Dalsze modelowanie mutacji pochodzących od pacjentów u myszy doprowadziło do odtworzenia złożonego fenotypu neurorozwojowego i ujawniło specyficzne dla neuronów konsekwencje mutacji.

„Wykazaliśmy, że substytucje znalezione u pacjentów, w podkompleksie pomocniczym ELP456, wpływają na inne typy neuronów niż znane wcześniej mutacje w rdzeniu katalitycznym kompleksu” – wyjaśnia dr hab. Sebastian Glatt, szef Grupy Badawczej Maxa Plancka, która prowadziła badania doświadczalne w Krakowie. Odkrycie stanowi nową koncepcję w tej dziedzinie, zgodnie z którą zubożenie określonych modyfikacji cząsteczek tRNA w komórkach pacjenta może indukować określone zmiany w proteomie komórkowym.

Wyniki z komórek pacjentów

Naukowcy starali się także zrozumieć molekularne konsekwencje wyników uzyskanych z komórek pacjentów. Używając nowoczesnej kriomikroskopii elektronowej do wizualizacji cząstek makromolekularnych, badacze opracowali modele wysokiej rozdzielczości ludzkich i mysich podkompleksów ELP456 oraz zlokalizowali podstawienia aminokwasów pochodzące od pacjentów. „Co ciekawe, nasze odkrycia podkreślają, że integralność kompleksu Elongatora in vitro i in vivo nie była zaburzona przez mutacje w genach ELP4/6, natomiast jego powinowactwo wiązania z określonymi cząsteczkami tRNA oraz jego aktywność biochemiczna były silnie zmniejszone” – mówi dr Monika Gaik, adiunkt i pierwsza współautorka artykułu. 

Przedstawiona praca łączy dane kliniczne, modele zwierzęce z mutagenezą obejmującą całe ciało i badaniami biochemicznymi, w celu zrozumienia fundamentalnych podstaw roli kompleksu Elongatora w rozwoju neuronów i struktur mózgowych.

Artykuł został opublikowany w EMBO Molecular Medicine i jest dostępny tutaj:

Functional divergence of the two Elongator subcomplexes during neurodevelopment

Grafika z publikacji - Elongator

Rycina: Kompleks Elongator odgrywa kluczową rolę w rozwoju neuronów. Źródło: EMBO Molecular Medicine - https://doi.org/10.15252/emmm.202115608

Badania zostały sfinansowane ze środków grantu ERC Consolidator dr. Sebastiana Glatta. 

Polecamy również
Nietrywialna struktura elektronowa semimetalu Diraca
Nietrywialna struktura elektronowa semimetalu Diraca
Badania nad tlenkiem cynku implantowanym iterbem na linii PIRX
Badania nad tlenkiem cynku implantowanym iterbem na linii PIRX
Zaskakująca modyfikacja powierzchni Fermiego w fosforku niobu – badania nad nowymi materiałami
Zaskakująca modyfikacja powierzchni Fermiego w fosforku niobu – badania nad nowymi materiałami
Orientujesz się? Obrazowanie drgań poniżej limitu dyfrakcji ujawnia kąty 3D makrocząsteczek
Orientujesz się? Obrazowanie drgań poniżej limitu dyfrakcji ujawnia kąty 3D makrocząsteczek