Naukowcy z grupy Sebastiana Zolla z IOCB w Pradze określili za pomocą kriomikroskopii elektronowej struktury białka powierzchniowego, które pomaga świdrowcom (trypanosomom) infekującym człowieka uniknąć alternatywnego szlaku wrodzonej odpowiedzi immunologicznej.

Naukowcy z Instytutu Chemii Organicznej i Biochemii Czeskiej Akademii Nauk w Pradze (Institute of Organic Chemistry and Biochemistry of the CAS) dokonali znaczącego przełomu w zrozumieniu, w jaki sposób pasożyt Trypanosoma brucei gambiense, który wywołuje śpiączkę afrykańską, omija ludzki wrodzony układ odpornościowy.
Nowe badania opublikowane w Nature Communications ukazały strukturę niezmiennej glikoproteiny powierzchniowej pasożyta, 65 (ISG65), w kompleksie z ludzkimi czynnikami dopełniacza C3 i C3b, kluczowymi składnikami wrodzonego układu odpornościowego. To odkrycie może doprowadzić do opracowania nowych metod leczenia śpiączki afrykańskiej, która dotyka tysięcy ludzi w Afryce Subsaharyjskiej. Choroba, jeśli nie jest leczona, może być śmiertelna, a obecnie nie ma skutecznych szczepionek ani leków. 
Jednym ze sposobów, w jaki pasożyt jest w stanie skutecznie omijać układ odpornościowy żywiciela, jest ekspresja gęstej warstwy powierzchniowej wariantów glikoprotein powierzchniowych (VSGs), które podlegają ciągłym zmianom antygenowym, uniemożliwiając żywicielowi uzyskanie długotrwałej odpowiedzi immunologicznej. Kolejna klasa białek powierzchniowych, niezmienne glikoproteiny powierzchniowe (ISGs) - pozostają względnie stałe i nie powodują wykrycia pasożyta przez układ odpornościowy. Biologia tych białek pozostaje słabo poznana, ale uważa się, że odgrywają one kluczową rolę w zdolności pasożyta do unikania układu odpornościowego gospodarza.
W omawianych badaniach naukowcy wykorzystali mikroskopię krioelektronową (cryo-EM) w Centrum SOLARIS, aby uchwycić szczegółowe obrazy ISG65 związanego z ludzkim dopełniaczem C3 i C3b (Rysunek 1.). Odkryli, że ISG65 jest w stanie specyficznie hamować konwertazę C5 alternatywnego szlaku dopełniacza, zapobiegając w ten sposób atakowi układu odpornościowego na pasożyta we wczesnym stadium infekcji. 
Wyniki tych badań dostarczają nowych informacji na temat interakcji trypanosomów z czynnikami w krwiobiegu gospodarza, wzbogacając naszą wiedzę na temat tych pasożytów.

Rysunek 1. Struktury Cryo-EM T. b. gambiense ISG65 w kompleksie z natywnym C3 i C3b

Mapy gęstości krio-EM przedstawiające rzuty boczne pod dwoma różnymi kątami ISG65:C3 (po lewej) i ISG65:C3b (po prawej). ISG65 jest reprezentowany przez regiony mapy pokolorowane na zielono. Domeny oddziałujące w C3 i C3b są przedstawione na niebiesko. W obu konformacjach C3, TED zapewnia główny interfejs. ISG65 i TED wykazują wysoki stopień komplementarności kształtu. Mniejsze, drugorzędne interfejsy znajdują się w ANA (natywne C3) i CUB (C3b). Pozostała część rusztowania (C3c, szare) nie wykazuje dodatkowych punktów kontaktowych.

Napisane przez: Sebastian Zoll

Link do publikacji:
H. Sülzen et al., Cryo-EM structures of Trypanosoma brucei gambiense ISG65 with human complement C3 and C3b and their roles in alternative pathway restriction, Nature Communications, 14 (1), 2403(2023) doi: 10.1038/s41467-023-37988-7